白癜风专家李从悠 http://m.39.net/disease/a_5446759.html一、概念
特发性肺纤维化（IdiopathicPulmonaryFibrosis,IPF），是一种病因未明，仅局限于肺部的慢性进展性纤维化性间质性肺炎（UIP），组织病理学和胸部高分辨率CT（HRCT）特征为UIP型（图1）。
图1：轻型IPF胸部CT
肺纤维化合并肺气肿（Combinedpulmonaryfibrosisandemphysema,CPFE），患者表现为上肺为主肺气肿，下肺为主的纤维化（图2）。
图2：上肺肺气肿（左），下肺纤维化（右）
IPFE（Idiopathicpulmonaryfibrosisandemphysema），当下肺表现为以网格/蜂窝肺为主特发性肺纤维化时，上肺出现肺气肿。作为CPFE的一个重要亚型，IPFE很常见。
CPFE和IPFE的区别是什么？
CPFE包含经典IPF型和非经典的IPF型，IPF是最常见的与肺气肿共存的间质性肺疾病类型，非经典IPF型包括非特异性间质性肺炎（NSIP）、脱屑性间质性肺炎（DIP）、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD）、气腔扩大伴纤维化（AEF）或称吸烟相关间质性纤维化（SRIF）。
二、危险因素
导致IPF的因素：遗传易感性、环境和职业暴露、吸烟、共病（特别是胃食管反流病）、病*感染等。虽然IPF病因不明，但也是有因可循的。
导致IPFE的因素：也有遗传易感性、吸烟的因素，但是男性和肿瘤因素也是IPFE发病的危险因素。
IPF和IPFE共同的致病因素有：表观遗传性改变、DNA损伤、氧化应激等。
有研究表明，与IPF相比，吸烟史是造成CPFE的最重要因素，并且，CPFE患者中的男性明显多于女性（图3）。
图3
医院李锋主任的团队曾经做过一项研究发现，IPF组和IPFE组患者在年龄上没有差异，IPF组有男女性患者都有，但IPFE组中几乎只有男性患者，并且IPFE组中有吸烟史的患者比例明显高于IPF组（图4）。研究表明，IPFE患者更见于男性患者和吸烟者中。
图4
三、症状
1.IPF和IPFE共同症状
症状非特异性：咳嗽、劳累时呼吸困难、疲劳、日常活动能力逐渐下降。
体检非特异性：听诊双基底部中末期吸气性爆裂声Velcro啰音，以及在晚期出现的口唇紫绀、杵状指。
2.IPF和IPFE异同症状
IPFE的临床表现缺乏特异性涵盖了肺气肿和肺纤维化的临床表现。气促与呼吸困难症状更加明显，其严重程度多数可达美国纽约心脏病协会心功能分级2级以上。
四、肺功能
1.肺功能表现
IPF在肺功能上属于限制性通气功能障碍，表现为FVC下降、TLC下降等，但是一秒率（FEV1/FVC）基本正常。CPFE或IPFE患者的TLC可能正常，可能增加，还可能降低。因为患者有肺气肿，所以其一秒率可能正常，也可能异常（图5）。
因此，IPFE患者的肺功能检测结果是介于IPF患者和肺气肿（慢阻肺）患者之间的一种混合状态。
图5
2.关于IPFE的多项研究结果
①Bodlet等报告，与IPF患者相比，IPFE患者表现为FVC增加、TLC增加和FEV1/FVC下降；
②Yoon等报告，与IPF患者相比，IPFE患者的FEV1（%pred）有所增加；③Kurashima等报告，与IPF患者相比，IPFE患者的DLCO（%pred）和DLCO/VA（%pred）降低；④医院最近的研究与前人结果相似，即与IPF组相比，IPFE组VC、FVC和TLC增高，FEV1/FVC%和DLCO降低；
结论：对于IPFE患者而言，肺气肿可减轻肺纤维化对通气功能的影响，从而改变IPF的生理特性，还可延缓肺功能下降。
3.IPFE患者肺气肿的研究
早期的研究显示，无肺气肿的IPF患者FVC偏低、一秒率正常、TLC偏低；但是伴有肺气肿的IPF患者（即IPFE），其肺气肿程度越严重，肺功能指标如FVC、TLC增加，一秒率降低（图6）。
图6
对比IPFE（≥5%肺气肿）与IPF两组的肺功能12个月后的变化情况，结果显示，IPF患者FVC下降幅度大于IPFE组（图7）。
图7
医院的研究发现，与IPF组患者相比，IPFE组患者的FVC增加，一秒率下降，TLC增加，弥散功能（DLco）明显下降（图8）。
图8
五、合并症
1.IPF和IPFE之间是否有合并症的区别？
IPF患者可能合并成多系统的疾病，譬如，肺动脉高压、房颤、胃食管反流（GERD）、高脂血症、冠心病、以及肺癌。
IPF和IPFE合并症的研究表明，IPFE患者比IPF患者更易合并肺癌，因此，IPFE患者应该更加警惕患肺癌的可能性，对IPF和IPFE均建议定期进行胸部CT检查。
胸部CT检查目的：①评估肺纤维化的进展；②查看是否患有肺癌。
2.合并症
肺动脉高压（PAH）：
PAH是CPFE患者最常见的并发症，研究发现：①PAH是影响其进展和预后的重要因素，出现于CPFE诊断后16个月以内，预后较差，1年生存率仅为60%，与IPF相比，CPFE与PAH的发生没有相关性。②磷酸二酯酶抑制剂能够明显提高CPFE合并PAH患者的生存率。
肺癌：
CPFE患者是肺癌的高发群体，研究发现：①CPFE合并肺癌多位于下肺，以角化性鳞癌为主，预后与非CPFE无区别。②CPFE合并肺癌的患者特征为老年，重度吸烟者，男性。常见的病理类型为鳞癌，其次为腺癌，预后差，生存期短。
对IPF和IPFE肺癌患者的治疗非常棘手：因为，多数合并IPF或IPFE的肺癌患者对靶向治疗不敏感，化疗对肺功能的损伤很大、同时，化疗的副反应明显，放疗会引起IPF急性加重，免疫治疗也可能导致IPF急性加重。所以，这方面治疗是一个难点。
3.小结
有学者研究分析，IPF和IPFE两组之间最大区别就是合并肺癌。IPFE患者合并肺癌的概率约是50%，而IPF患者只有14.5%（图9）。
图9
医院的这项研究发现，IPF组（57例）中没有合并肺癌，IPFE组（44例）出现了8例肺癌，因此，也认为IPFE更容易合并肺癌。
六、生存
目前，IPF和IPFE的生存期有不同的研究结果：
-肺气肿的出现会使生存时间缩短；
-肺气肿使生存时间增加；-两者差不多。
以下研究认为，IPF伴有肺气肿患者的生存期比IPF缩短（图10）。
图10
也有研究认为两者之间没有差别，以10%或15%的临界值定义的CPFE患者的生存率与无/轻微肺气肿IPF的患者无差异（图11）。
图11
医院对例患者做生存分析发现，IPF组和IPFE组患者之间无区别，近1/3的患者生存期在2年以内（图12）。
图12
IPF患者进行肺移植才能够明显改善患者的生存问题。若不进行肺移植，单纯依靠药物治疗的话，患者很容易出现急性加重，一旦出现急性加重，死亡的风险很高，可以高达60-80%。呼吸辅助通气对IPF患者的疗效不佳，推荐患者使用经鼻高流量湿化氧疗，相对而言没有创伤。对于经鼻高流量湿化氧疗无效的患者，即便给予气管插管与辅助通气的疗效同样不佳，主要原因是患者的弥散功能差，不能进行充分的气-血交换，难以改善缺氧状态。
七、预后
1.预后因素
IPF预后不好的因素：
高龄、吸烟或者职业暴露、肺功能损伤（FVC%pred）、肺动脉高压，以及生物标志物，如：MMP-7、KL-6、SP-A/D、Periostin、YKL40、CCL-18、IL-8、血成纤维细胞、NO等，这些因素和生物标志物的增加都可能造成IPF患者不良预后。
IPFE预后差的因素：
有研究使用单因素回归cox模型显示：肺气肿、纤维化评分、FVC50%预测值和eSPAP≥75mmHg是导致不良预后相关的重要变量；多元回归模型显示：严重的肺动脉高压和不良预后相关（图13）。
图13
2.肺动脉高压
肺动脉高压也是肺移植的适应症。目前，治疗肺动脉高压的药物有很多，某些新药明确说明其不适用于IPF患者的肺动脉高压。可以尝试使用西地那非（Sildenafil）。
3.弥散功能下降：
DLCO(%pred)和年度FVC变化是IPF和IPF伴有≥5%肺气肿患者死亡的预测因子。此外，通过多变量分析，FVC(%pred)和DLCO(%pred)是IPF伴有≥10%肺气肿患者最重要的预后因素。
其他的研究报道，单变量分析显示IPFE的死亡率与CPI、sPAP、PaO2和DLCO(%pred)相关，多变量分析提示与CPI和sPAP相关。
4.肿瘤标志物
①为什么大多数IPF患者的肿瘤标志物会增加？
CEA：与其他良性终末期肺疾病相比，IPF的血清CEA水平最高，这可能与吸烟引起的肺部炎症有关。
CYFRA21-1：IPF患者的CYFRA21-1水平高于肺气肿或CPFE患者，而这些组之间的SCC水平没有差异。
NSE：IPF患者的血清NSE水平高于非IPF患者。
CA：IPF患者血清CA水平也有所升高。
肿瘤标志物增加或许标志着IPF患者有肿瘤，但是，我们一般认为，肿瘤标志物增加标志着IPF患者有肺上皮损伤严重。
近期的一项研究显示：IPF和IPFE组中血清肿瘤标志物水平相似，表明两组之间的气道上皮损伤相似。纤维化程度和血清CA水平有相关性。
②血清肿瘤标志物与死亡率
IPF组的死亡率与年龄、性别（男性）、BMI、肺气肿和纤维化占比以及肺功能指数包括VC（%pred）、FVC（%pred）、FEV1（%pred）和TLC（%pred）显著相关。
IPFE组的死亡率与纤维化占比、CPI、DLCO/VA、CEA、CYFRA21-1和CA显著相关。
③预后考虑因素
以下是医院课题组的研究，在单因素预后分析中（图14），IPF组预后的因素有：年龄、性别、肺纤维化比例、以及肺功能的一些指数和CA。
图14
IPFE组的预后因素有：肺纤维化比例、弥散功能的一些常数、和血清肿瘤标志物（CEA、CYFRA21-1、CA）（图15）。
图15
八、总结
1、相比于IPF患者，IPFE患者中男性和吸烟者的比例更高，并发肺癌的几率更大。
2、IPFE患者存在更严重的阻塞性通气障碍和更差的弥散功能。
3、尽管IPF和IPFE患者的生存率相似，但IPF和IPFE的预后指标存在差异，某些血清肿瘤标志物可以预测IPF和IPFE的预后。
*参考文献略
专家介绍
李锋
上海医院（医院）呼吸与危重症医学科副主任，呼吸危重症亚专科主任，主任医师，硕士生导师；中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组委员、中国呼吸医师协会青年委员、中国变态反应医师协会青年委员，中国康复医学会呼吸康复专委会青年委员。
本文由《呼吸界》编辑Asiya整理，感谢李锋教授的审阅修改！
本文完，排版：Jerry
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